Erastin, a synthetic lethal compound against cancer expressing an oncogenic RAS, inhibits cystine/glutamate antiporters and causes ferroptosis. However, despite recent evidence for the mechanisms underlying ferroptosis, molecular biomarkers of erastin-dependent ferroptosis have not been identified. Here, we employed isogenic lung cancer cell models to show that a redox imbalance leads to glutathione depletion and ferroptosis. Subsequent transcriptome analysis of pan-cancer cell lines revealed that the activity of transcription factors, including NRF2 and AhR, serve as important markers of erastin resistance. Based on the integrated expression of genes in the nuclear receptor meta-pathway (NRM), we constructed an NRM model and validated its robustness using an independent pharmacogenomics dataset. The NRM model was further evaluated by sensitivity tests on nine cancer cell lines for which erastin sensitivities had not been determined. Our pharmacogenomics approach has the potential to pave the way for the efficient classification of patients for therapeutic intervention using erastin.

Ok-Seon Kwon*, Eun-Ji Kwon, Hyeon-Joon Kong, Jeong-Yoon Choi, Yun-Jeong Kim, Eun-Woo Lee, Wankyu Kim, Haeseung Lee†, Hyuk-Jin Cha†, "Systematic identification of a nuclear receptor-enriched predictive signature for erastin-induced ferroptosis", Redox Biology, doi: 10.1016/j.redox.2020.101719, (2020) IF:9.986

Despite the continual discovery of promising new cancer targets, drug discovery is often hampered by the poor druggability of these targets. As such, repurposing FDA-approved drugs based on cancer signatures is a useful alternative to cancer precision medicine. Here, we adopted an in silico approach based on large-scale gene expression signatures to identify drug candidates for lung cancer metastasis. Our clinicogenomic analysis identified GALNT14 as a putative driver of lung cancer metastasis, leading to poor survival. To overcome the poor druggability of GALNT14 in the control of metastasis, we utilized the Connectivity Map and identified bortezomib (BTZ) as a potent metastatic inhibitor, bypassing the direct inhibition of the enzymatic activity of GALNT14. The antimetastatic effect of BTZ was verified both in vitro and in vivo. Notably, both BTZ treatment and GALNT14 knockdown attenuated TGFβ-mediated gene expression and suppressed TGFβ-dependent metastatic genes. These results demonstrate that our in silico approach is a viable strategy for the use of undruggable targets in cancer therapies and for revealing the underlying mechanisms of these targets.

Ok-Seon Kwon, Haeseung Lee, Hyeon-Joon Kong, Eun-Ji Kwon, Ji Eun Park, Wooin Lee, Seungmin Kang, Mirang Kim, Wankyu Kim & Hyuk-Jin Cha, “Connectivity map-based drug repositioning of bortezomib to reverse the metastatic effect of GALNT14 in lung cancer”, Oncogene, doi: 10.1038/s41388-020-1316-2 (2020)

Even when targets responsible for chemoresistance are identified, drug development is often hampered due to the poor druggability of these proteins. We systematically analyzed therapy-resistance with a large-scale cancer cell transcriptome and drug-response datasets and predicted the candidate drugs based on the gene expression profile. Our results implicated the epithelial–mesenchymal transition as a common mechanism underlying resistance to chemotherapeutic drugs. Notably, we identified ITGB3, whose expression was abundant in both drug resistance and mesenchymal status, as a promising target to overcome chemoresistance. We also confirmed that depletion of ITGB3 sensitized cancer cells to conventional chemotherapeutic drugs by modulating the NF-κB signaling pathway. Considering the poor druggability of ITGB3 and the lack of feasible drugs to directly inhibit this protein, we took an in silico screening for drugs mimicking the transcriptome-level changes caused by knockdown of ITGB3. This approach successfully identified atorvastatin as a novel candidate for drug repurposing, paving an alternative path to drug screening that is applicable to undruggable targets.

Soon-Ki Hong*, Haeseung Lee*, Ok-Seon Kwon*, Na-Young Song, Hyo-Ju Lee, Seungmin Kan, Jeong-Hwan Kim, Mirang Kim, Wankyu Kim, Hyuk-Jin Cha, Large-scale pharmacogenomics based drug discovery for ITGB3 dependent chemoresistance in mesenchymal lung cancer, Mol. Cancer 17:175. doi: 10.1186/s12943-018-0924-8. (2018) IF: 11.350

An in silico chemical genomics approach is developed to predict drug repositioning (DR) candidates for three types of cancer: glioblastoma, lung cancer, and breast cancer. It is based on a recent large-scale dataset of ~20,000 drug-induced expression profiles in multiple cancer cell lines, which provides i) a global impact of transcriptional perturbation of both known targets and unknown off-targets, and ii) rich information on drug's mode-of-action. First, the drug-induced expression profile is shown more effective than other information, such as the drug structure or known target, using multiple HTS datasets as unbiased benchmarks. Particularly, the utility of our method was robustly demonstrated in identifying novel DR candidates. Second, we predicted 14 high-scoring DR candidates solely based on expression signatures. Eight of the fourteen drugs showed significant anti-proliferative activity against glioblastoma; i.e., ivermectin, trifluridine, astemizole, amlodipine, maprotiline, apomorphine, mometasone, and nortriptyline. Our DR score strongly correlated with that of cell-based experimental results; the top seven DR candidates were positive, corresponding to an approximately 20-fold enrichment compared with conventional HTS. Despite diverse original indications and known targets, the perturbed pathways of active DR candidates show five distinct patterns that form tight clusters together with one or more known cancer drugs, suggesting common transcriptome-level mechanisms of anti-proliferative activity.

Haeseung Lee, Seungmin Kang, Wankyu Kim, “Drug Repositioning for Cancer Therapy Based on Large-scale Drug-induced Transcriptional Signatures”, PLoS One. 11(3):e0150460. doi: 10.1371/journal.pone.0150460 (2016)

지난 4월 1일 카이팜은 이화여대 북아현문에 위치한 산학협력관 건물 1층으로 사무실을 옮겼다.

새로 마련된 사무실은 직원들의 근무 환경과 효율성, 커뮤니케이션 등을 고려하여 세심하게 설계되었다.

먼저 활발하게 소통가능한 커뮤니케이션 공간으로써 세미나 및 화상채팅이 가능한 미팅룸이 꾸며졌다.

또한, 개방적인 분위기로 업무 및 휴식할 수 있는 카페 라운지를 구성하여 직원들의 편의 공간을 갖추었다.

사무실 위치는 서울시 서대문구 북아현로 150 (신촌동, 산학협력관) 102호(대표실), 105-106호(사업개발부 및 연구개발부)이다.

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인공지능(AI) 빅데이터 기반 신약개발기업 카이팜이 50억원 규모의 시리즈A 투자를 유치했다. 카이팜은 이번 투자유치로 차세대 시퀀싱(NGS) 기반 약물 유도 전사체 표준 데이터베이스를 독자적으로 구축한다는 계획이다.

29일 카이팜에 따르면 이번 투자에는 KB인베스트먼트, 이앤벤처파트너스, 코오롱인베스트먼트, 얼머스인베스트먼트, 피앤아이인베스트먼트, 킹고투자파트너스, 이노폴리스파트너스가 참여했다. 시드, TIPS, pre시리즈A(KB인베스트먼트, 파스퇴르연구소)까지 포함한 누적 투자금은 약 70억원이다.

카이팜은 생명정보분석 전문가인 김완규 이화여대 생명과학과 교수가 2018년 설립한 AI 빅데이터 기반 스타트업이다. 독자적인 생명정보 분석, 빅데이터 마이닝 및 가상탐색 기술을 통한 차세대 신약개발에 도전한다.

카이팜은 특히 이번 투자를 통해 차세대 시퀀싱(NGS) 기반 약물 유도 전사체 표준 데이터베이스를 독자적으로 생산해(KMAP 프로젝트), 약물의 작용 기전 및 작용점 규명, 신약 재창출 및 독성/활성 예측 등 신약개발에 폭넓게 활용할 예정이다. 이를 위해 지난 7월 한국파스퇴르연구소와 'KMAP 프로젝트 공동연구 협약'을 체결했다.

김완규 카이팜 대표는 “이번 투자를 통해 글로벌 최초로 FDA 승인 약물(화합물) 전체를 포함, 약 2000종 약물에 의한 전사체 데이터(KMAP_2K)를 차세대 시퀀싱(NGS) 기반으로 구축하게 된다. 올해 안에 기존 공개 데이터에 비해 정확도, 재현성, 유전자 범위 등 데이터의 질적/양적 수준이 월등하게 우수한 레퍼런스 데이터를 확보하고, 국내외 연구소, 대학 및 제약사와 신약 공동 개발 및 분석 서비스 제공을 추진할 계획"이라고 밝혔다.

카이팜의 TIPS, pre시리즈A 투자부터 참여한 KB인베스트먼트의 신정섭 상무는 “카이팜은 생물학과 정보학에 정통한 인적 역량을 갖추고 기존의 AI 신약개발기업과 차별적인 접근을 하고 있어 글로벌 경쟁력이 기대돼 세번째 투자에 참여하게 됐다"고 말했다.

[출처]

바이오스펙테이터 (장종원 기자 jjw@bios.co.kr)
벤처스퀘어 (이예화 기자 lee99@venturesquare.net)
플래텀(Platum) (김민정 기자 editor@platum.kr)
메디소비자뉴스 (김은지 기자 admin@medisobizanews.com)
약업신문 (이권구 기자 kwon9@yakup.com)
교수신문
이화뉴스

한국파스퇴르연구소와 신생 바이오벤처 카이팜은 7일 NGS(Next Generation Sequencing) 기반 약물유도 전사체 표준 데이터베이스를 구축하는 ‘KMAP 프로젝트’를 위한 공동연구 협약을 체결했다.

약물을 처리하고 세포가 가진 2만여개의 유전자 발현이 어떻게 변화하는지 분석하면 약물의 작용에 대해 많은 정보를 얻을 수 있다. 또한 다양한 약물에 대해 분석하고 표준 데이터베이스화 하면 개발 중인 약물과 기존 약물 간의 유사성을 파악하거나 특정 질병 상태의 패턴과 비교해 새로운 적응증을 발굴하는데 활용할 수 있다.

KMAP 프로젝트는 약물을 처리한 세포의 전체 유전자 발현(전사체)의 패턴 변화를 분석함으로써 약물의 작용기전을 보다 포괄적으로 이해하고 이를 기반으로 새로운 치료제 개발 연구에 활용할 수 있는 약물유도 전사체 표준 데이터베이스를 구축하는 것을 목표로 한다.

한국파스퇴르연구소는 이번 공동연구의 첫 단계로 자동화된 스크리닝 기술을 활용, 미국 FDA 승인약물 등 약 2000종의 약물에 대한 세포 유전자 발현패턴 변화를 초고속·대용량 스크리닝을 진행하고 전사체 빅데이터 생산을 위한 유전자 라이브러리를 생성할 예정이다. 카이팜은 약물유도 전사체 표준 데이터베이스를 구축하고 이를 통해 약물의 작용기전 해석, 약물 타겟 또는 적응증 예측이 가능한 알고리즘을 개발한다.

양 기관은 향후 공동 구축한 표준 데이터베이스를 개발으로 글로벌 기술플랫폼을 확립하고 국내외 제약사들에게 제공할 예정이다.

류왕식 한국파스퇴르연구소장은 “약물 전사체 분석 및 빅데이터 분야의 선도적 기술을 확보하고 있는 카이팜과의 공동연구를 통해 승인 약물의 새로운 작용기전과 작용점을 추가로 발굴하고 이를 혁신신약 개발 후속연구로 연계할 수 있을 것”이라고 말했다.

김완규 카이팜 대표는 “파스퇴르연구소와의 협력과 시너지를 통해 신약개발 연구를 촉진하는 혁신 기술 플랫폼을 제공할 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

[출처]

바이오스펙테이터 (조정민 기자 joungmin.cho@bios.co.kr)
메디컬투데이 (이경호 기자 seddok@mdtoday.co.kr)
메디컬투데이 (박정은 기자 pj9595@mdtoday.co.kr)
약사공론 (이우진 기자 wjlee@kpanews.co.kr)
e-의료정보 (김태완 기자 kmedinfo@hanmail.net)
YTNscience (최소라 기자 csr73@ytn.co.kr)
인더스트리뉴스 (양철승기자 news1@industrynews.co.kr)
뉴스웍스 (문병도 기자 do@newsworks.co.kr)
브릿지경제 (송영두 기자 songzio@viva100.com)